Mitomycin-C (MMC) là một loại thuốc mạnh hiện được sử dụng phổ biến trong phẫu thuật glaucoma, nhưng sức mạnh của nó đòi hỏi sự thận trọng. Nó mang lại những lợi ích lâu dài đáng kể cho thị lực nhưng cũng đi kèm với những rủi ro. Bài viết này cung cấp một cái nhìn tổng quan về Mitomycin-C, so sánh nó với 5-FU và khám phá những ưu nhược điểm để đảm bảo sử dụng an toàn và phù hợp.
Một công cụ phổ biến nhưng mạnh mẽ
Ngày nay, việc sử dụng mitomycin-C trong phẫu thuật glaucoma đã trở nên phổ biến, và chúng tôi sẵn lòng sử dụng nó trên hầu hết mọi bệnh nhân. Có lẽ vì chúng ta sử dụng nó quá thường xuyên, chúng ta có xu hướng trở nên thờ ơ về mức độ mạnh của loại thuốc này. Trên thực tế, mitomycin là một tác nhân mạnh mẽ với các tác động lâu dài, cả tốt và xấu. Đó là một công cụ quan trọng cần được sử dụng một cách thận trọng.
Ở đây, tôi muốn xem xét lại một số điều chúng ta đã học được về mitomycin-C trong 25 năm qua, để giúp đảm bảo rằng chúng ta sử dụng thuốc này một cách thích hợp và an toàn. Tôi cũng sẽ lưu ý một số khác biệt giữa mitomycin và 5-fluorouracil (5-FU), một loại thuốc khác được sử dụng rộng rãi cho các mục đích tương tự.
Mitomycin-C: Một cái nhìn tổng quan
Mitomycin-C là một kháng sinh alkyl hóa, chống khối u. Nó được sử dụng trong phẫu thuật để ức chế sự tăng sinh của nguyên bào sợi và ngăn chặn sự phát triển của mạch máu. Đây là hai quá trình chữa lành có thể gây sẹo và ngăn chặn dòng chảy của thủy dịch, làm hỏng bọng thấm (bleb) của phẫu thuật cắt bè củng mạc (trabeculectomy). Một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính của MMC liên kết chéo với DNA, làm gián đoạn có chọn lọc sự sao chép DNA, do đó ức chế sự phân bào và tổng hợp protein. Điều này làm cho mitomycin gây độc tế bào cho cả nguyên bào sợi và tế bào nội mô vi mạch.
MMC vs. 5-FU: Sự khác biệt về hiệu quả
Một lý do mitomycin rất hiệu quả là nó không phụ thuộc vào giai đoạn của chu kỳ tế bào. Ngược lại, 5-FU chỉ có hiệu quả ở một số giai đoạn nhất định.
Một nghiên cứu năm 1993 nêu bật sự khác biệt này. Các nhà nghiên cứu đã so sánh các tế bào từ mắt được điều trị bằng nước cất, 5-FU, hoặc mitomycin tại các thời điểm khác nhau sau phẫu thuật (1 giờ, 5 ngày, 30 ngày):
1 giờ sau phẫu thuật: Tế bào 5-FU cho thấy sự tăng trưởng chậm lại nhưng đã phục hồi tốc độ bình thường sau 7-9 ngày. Tế bào được điều trị bằng MMC vẫn cho thấy sự tăng trưởng rất chậm sau 15 ngày.
5 ngày sau phẫu thuật: Tế bào được điều trị bằng 5-FU đang tiến gần đến mức tăng trưởng bình thường. Tế bào được điều trị bằng MMC vẫn cho thấy sự chậm trễ đáng kể và tốc độ tăng trưởng chậm hơn.
30 ngày sau phẫu thuật: Tốc độ tăng trưởng của tế bào 5-FU giống hệt với nhóm đối chứng (điều trị bằng nước). Tế bào được điều trị bằng MMC vẫn cho thấy tốc độ tăng trưởng chậm lại.
Tốc độ tăng trưởng của tế bào nguyên bào sợi củng mạc trong môi trường nuôi cấy sau khi xử lý bằng H2O, 5-FU hoặc MMC trên mô hình thỏ. Tế bào được lấy từ vùng được xử lý tại các thời điểm được chỉ định và sau đó được nuôi cấy. Trong mỗi trường hợp, tế bào được xử lý bằng MMC phát triển chậm hơn so với tế bào được xử lý bằng 5-FU sau 15 ngày nuôi cấy. Tế bào được xử lý bằng 5-FU được nuôi cấy sau 5 hoặc 30 ngày xử lý cho thấy đường cong tăng trưởng tương tự như tế bào được xử lý bằng nước. (Khaw PT, Doyle JW, và cộng sự, 1993)
Điểm mấu chốt là 5-FU có tác dụng tạm thời (kéo dài 5-7 ngày), sau đó các nguyên bào sợi tiếp tục phát triển bình thường. Ngược lại, mitomycin có tác dụng lâu dài đối với các nguyên bào sợi.
Một nghiên cứu khác năm 1993 trên mô hình thỏ đã so sánh tỷ lệ sống của bọng thấm trong 30 ngày:
Đối chứng (nước): Bọng thấm gần như biến mất hoàn toàn vào ngày 14.
5-FU (tại chỗ): Bọng thấm kéo dài đến ngày 25.
Mitomycin (0.2): Khoảng 60% bọng thấm tồn tại đến ngày 30.
Mitomycin (0.4): Hầu như tất cả các bọng thấm đều tồn tại đến ngày 30.
Các bọng thấm được xử lý bằng nước, 5-FU và hai nồng độ mitomycin-C khác nhau (trên mô hình thỏ) cho thấy tỷ lệ sống sót khác biệt đáng kể. (Khaw PT, Doyle JW, et al, 1993)
Điều này cho thấy chúng ta có thể điều chỉnh liều lượng hiệu ứng của MMC; chúng ta không phải lựa chọn giữa không có hiệu ứng và hiệu ứng tối đa.
Vậy tại sao vẫn sử dụng 5-FU? Nó vẫn mang lại kết quả tốt ở nhiều bệnh nhân bằng cách kiểm soát phản ứng sẹo sớm. Ngoài ra, hai nghiên cứu ở bệnh nhân glaucoma áp lực bình thường cho thấy kết quả thường tốt hơn khi sử dụng 5-FU thay vì mitomycin.
Giảm thiểu độc tính
MMC hiệu quả vì nó can thiệp vào quá trình sao chép DNA, nhưng cơ chế này cũng có thể gây hại. Một nghiên cứu năm 1991 đã minh họa độc tính cao của nó: khi một công thức mạnh (0.5 mg/ml) được tiêm vào tiền phòng của thỏ, nó gây viêm nghiêm trọng, đục giác mạc, và hoại tử mống mắt và thể mi.
Các nghiên cứu khác đã chứng minh các tác động gây hại tương tự:
Thiếu hụt tế bào gốc limbal sau khi tiêm mitomycin dưới kết mạc.
Mất tế bào nội mô giác mạc nhiều hơn sau ba tháng ở các phẫu thuật cắt bè củng mạc có MMC.
Thay đổi bệnh lý ở thể mi và mao mạch thậm chí 6-12 tháng sau phẫu thuật trên mô hình thỏ.
Mặc dù những vấn đề cụ thể này hiếm khi được thấy trong thực hành lâm sàng, các nghiên cứu này cho thấy MMC có thể gây ra thiếu hụt tế bào limbal, mất tế bào nội mô giác mạc, và giảm sản xuất thủy dịch.
Điều chỉnh liều lượng tác động của thuốc
Chúng ta không nên sử dụng MMC một cách bất cẩn. May mắn thay, chúng ta có thể điều chỉnh liều lượng tác động của thuốc. Chúng ta có thể kiểm soát:
nồng độ;
phương pháp áp dụng (ví dụ: qua miếng bọt biển hoặc tiêm);
thời gian áp dụng;
diện tích bề mặt được điều trị;
lượng rửa sau khi hoàn tất áp dụng.
Ví dụ, một nghiên cứu năm 1997 cho thấy việc điều trị trên một diện tích bề mặt lớn hơn (8x10 mm so với 4x2 mm) dẫn đến cải thiện khả năng sống của bọng thấm và bọng thấm lan tỏa hơn, điều này là mong muốn. Một bọng thấm lan tỏa, rộng rãi sẽ tránh được "vòng đai thép" (ring of steel) có thể dẫn đến mỏng mô.
Lượng rửa cũng quan trọng. Một nghiên cứu năm 1995 cho thấy việc rửa mắt bằng nước muối sau khi áp đã giảm đáng kể lượng MMC đi vào tiền phòng, giảm thiểu tác động độc hại.
Thách thức của sự không thể đoán trước
Sẽ rất tiện lợi nếu có một công thức hoàn hảo cho nồng độ, thời gian và diện tích, nhưng một công thức như vậy không tồn tại. Các mắt khác nhau phản ứng khác nhau với cùng một phương pháp điều trị. Sự không thể đoán trước này giải thích, một phần, cho tỷ lệ thành công không phải 100% của phẫu thuật cắt bè củng mạc.
Chúng ta biết một số yếu tố nguy cơ (ví dụ: bệnh nhân trẻ tuổi và người gốc Phi có xu hướng sẹo nhiều hơn), nhưng chúng ta vẫn đang phỏng đoán một phần. Chúng ta phải đưa ra phán đoán có cơ sở dựa trên kinh nghiệm và dữ liệu hạn chế.
Tác động của MMC
Mitomycin-C không phải là thuốc chữa bách bệnh. Những gì nó làm là thay đổi khả năng xảy ra của các kết quả. Bằng cách sử dụng MMC, chúng ta chuyển phản ứng có khả năng xảy ra khỏi sẹo quá mức và hướng tới mô mỏng.
Mitomycin thay đổi các rủi ro sau phẫu thuật: nó có nghĩa là ít nguy cơ sẹo quá mức và bọng thấm thất bại, nhưng nguy cơ cao hơn về mô mỏng và rò rỉ bọng thấm.
Rất dễ tập trung vào các biến chứng như rò rỉ bọng thấm, viêm nội nhãn (endophthalmitis) và viêm bọng thấm (blebitis). Một nghiên cứu năm 1997 từ Viện Mắt Bascom Palmer đã so sánh tỷ lệ viêm nội nhãn trước và sau khi áp dụng MMC. Năm 1995, nhóm MMC có 5 trường hợp so với 1 trường hợp ở nhóm không MMC.
Điều này cho thấy MMC có thể dẫn đến nhiều ca viêm nội nhãn hơn. Tuy nhiên, đây là một số lượng nhỏ các trường hợp trong số rất nhiều ca phẫu thuật. Những con số này cũng không cho thấy có bao nhiêu bọng thấm đã có thể thất bại nếu không có MMC.
Thực tế là, MMC làm tăng đáng kể chức năng lâu dài của bọng thấm. Đây là lý do chúng ta sử dụng nó. Nếu chúng ta có thêm 15 kết quả thành công lâu dài cho mỗi 100 bệnh nhân, thì thêm một biến chứng có thể được coi là một sự đánh đổi hợp lý, đặc biệt là khi glaucoma không được kiểm soát sẽ đe dọa thị lực.
Hãy nhớ rằng: Những người bị glaucoma thường bị mù do thiếu kiểm soát nhãn áp, chứ không phải do biến chứng của phẫu thuật.
 |
| Việc sử dụng mitomycin-C làm thay đổi khả năng đạt được các kết quả khác nhau sau phẫu thuật cắt trabeculectomy. Các vùng màu xanh lá cây biểu thị độ dày bao chấp nhận được; các vùng màu cam biểu thị sẹo quá mức, khiến bao quá dày và áp lực cao hơn mong muốn; các vùng màu xám đậm phía trên, các nốt phồng đã bị sẹo hoàn toàn và bị hỏng; các vùng màu xanh lam, các nốt phồng có mô mỏng và có thể áp lực hoặc rò rỉ quá thấp; và các vùng màu xám nhạt phía dưới, các nốt phồng mỏng, rò rỉ, không có mạch máu. Các đường cong chạy ngang biểu đồ biểu thị các bệnh nhân khác nhau. Ngay cả khi không có MMC, 60 hoặc 70% bệnh nhân cắt trabeculectomy sẽ có kết quả tốt (như bệnh nhân A). Một số, như bệnh nhân B, sẽ bị sẹo quá mức và nốt phồng bị hỏng sớm, trong khi những người khác, như bệnh nhân D, sẽ đạt được kết quả đó sau đó một thời gian. Một số bệnh nhân, như bệnh nhân C, sẽ bị mô mỏng sớm, trong khi những người khác, như bệnh nhân E, sẽ gặp kết quả này muộn hơn trong quá trình hậu phẫu—thậm chí có thể nhiều năm sau phẫu thuật. Sự khác biệt giữa biểu đồ bên trái và bên phải cho thấy khả năng đạt được các kết quả khác nhau thay đổi như thế nào khi sử dụng mitomycin-C. Sử dụng mitomycin sẽ chuyển phản ứng sẹo có thể xảy ra từ sẹo quá mức sang mô mỏng hơn. |
Tận dụng tối đa
Ngày nay, hầu hết các bác sĩ phẫu thuật glaucoma đều sử dụng MMC. Nó là một công cụ hữu ích và hiệu quả, nhưng không phải là một giải pháp hoàn hảo. Nó làm giảm xơ hóa và cải thiện khả năng sống của bọng thấm, nhưng nó làm tăng tình trạng mỏng bọng thấm và các tác dụng phụ lâu dài. Nó là một tác nhân độc hại, và các biến thể cá nhân làm cho kết quả không thể đoán trước.
Một vài nguyên lý cơ bản cho việc sử dụng nó đã được giữ vững:
Điều trị một diện tích bề mặt lớn để giảm nguy cơ hình thành "vòng đai thép" và bọng thấm mỏng, thiếu máu cục bộ.
Rửa mắt kỹ bằng BSS để giảm thiểu các tác động gây hại.
Thận trọng với bệnh nhân trẻ tuổi. Mặc dù họ lành thương tốt hơn (cho thấy cần điều trị MMC mạnh hơn), họ cũng có nguy cơ nhiễm trùng suốt đời cao hơn do bọng thấm mỏng. Bạn phải luôn cân nhắc giữa hiệu quả và rủi ro.
Các phẫu thuật thay thế (như MIGS) tồn tại nhưng ít làm giảm nhãn áp hơn. Không có tác nhân chống xơ hóa nào khác hoạt động tốt như mitomycin. Đây là tình thế tiến thoái lưỡng nan: ngay cả với những rủi ro của nó, nguy cơ mất thị lực do phẫu thuật thất bại còn lớn hơn nhiều.
Tác giả và Tài liệu tham khảo
Tác giả: Mark B. Sherwood, MD, Gainesville, Fla. Xuất bản: 5 tháng 10, 2016
Tài liệu tham khảo:
Khaw PT, Doyle JW, Sherwood MB, Grierson I, Schultz G & McGorray S. Prolonged localized tissue effects from 5-minute exposures to fluorouracil and mitomycin C. Arch Ophthalmol 1993;111:2:263-7.
Khaw PT, Doyle JW, Sherwood MB, Smith MF, McGorray S. Effects of intraoperative 5-fluorouracil or mitomycin C on glaucoma filtration surgery in the rabbit. Ophthalmology 1993;100:3:367-72.
Membrey WL, Poinoosawmy DP, Bunce C, Hitchings RA. Glaucoma surgery with or without adjunctive antiproliferatives in normal tension glaucoma: 1: Intraocular pressure control and complications. Br J Ophthalmol 2000;84:6:586-90.
Membrey WL, Bunce C, Poinoosawmy DP, Fitzke FW, Hitchings RA. Glaucoma surgery with or without adjunctive antiproliferatives in normal tension glaucoma: 2: Visual field progression. Br J Ophthalmol 2001;85:6:696-701.
Derick RJ, Pasquale L, Quigley HA, Jampel H. Potential toxicity of mitomycin C. Arch Ophthalmol 1991;109:12:1635.
Sauder G, Jonas JB. Limbal stem cell deficiency after subconjunctival mitomycin C injection for trabeculectomy. Am J Ophthalmol 2006;141:6:1129-30.
Sihota R, Sharma T, Agarwal HC. Intraoperative mitomycin C and the corneal endothelium. Acta Ophthalmol Scand 1998;76:1:80-2.
Mietz H, Addicks K, Bloch W, Krieglstein GK. Long-term intraocular toxic effects of topical mitomycin C in rabbits. J Glaucoma 1996;5:5:325-33.
Cordeiro MF, Constable PH, Alexander RA, Bhattacharya SS, Khaw PT. Effect of varying the mitomycin-C treatment area in glaucoma filtration surgery in the rabbit. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38:8:1639-46.
Prata JA Jr, Minckler DS, Koda RT. Effects of external irriga-tion on mitomycin-C concentration in rabbit aqueous and vitreous humor. J Glaucoma 1995;4:1:32-5.
Kangas TA, Greenfield DS, Flynn HW Jr, Parrish RK 2nd, Palmberg P. Delayed-onset endophthalmitis associated with conjunctival filtering blebs. Ophthalmology 1997;104:5:746-52.