Bệnh võng mạc tiểu đường (diabetic retinopathy - DR) là một biến chứng vi mạch phổ biến của bệnh tiểu đường và là nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa có thể phòng ngừa được ở người trong độ tuổi lao động.
Bệnh được xác định ở khoảng 1/3 số người mắc bệnh tiểu đường.
Bệnh liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các biến chứng mạch máu hệ thống đe dọa tính mạng, bao gồm đột quỵ, bệnh tim mạch vành và suy tim.
Nền tảng của điều trị là kiểm soát tối ưu đường huyết, huyết áp và có thể cả lipid máu.
Các liệu pháp cổ điển: Liệu pháp laser kịp thời có hiệu quả trong việc bảo tồn thị lực, nhưng khả năng đảo ngược tình trạng mất thị lực rất kém. Phẫu thuật cắt dịch kính có thể cần thiết cho bệnh ở giai đoạn tiến triển.
Các liệu pháp mới: Tiêm nội nhãn steroid và các chất chống yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (anti-VEGF) ít phá hủy võng mạc hơn và là những lựa chọn hữu ích cho những bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị thông thường.
Giới thiệu
Khi tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường trên toàn thế giới tiếp tục gia tăng (ước tính có 246 triệu người mắc bệnh), bệnh võng mạc tiểu đường vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực ở nhiều quốc gia phát triển.
Trong số những người mắc bệnh tiểu đường, khoảng 1/3 có dấu hiệu của DR.
Trong số này, 1/3 có thể mắc bệnh võng mạc đe dọa thị lực (bệnh nặng hoặc phù hoàng điểm).
Sự hiện diện của DR cũng báo hiệu nguy cơ cao hơn về các biến chứng mạch máu hệ thống đe dọa tính mạng.
Hội thảo này tóm tắt kiến thức hiện tại về bệnh võng mạc tiểu đường từ các góc độ dịch tễ học, sinh lý bệnh và lâm sàng.
Dịch tễ học
Tỷ lệ mắc bệnh
Ở nhiều quốc gia, DR là nguyên nhân thường xuyên nhất gây mù lòa có thể phòng ngừa được ở người trong độ tuổi lao động (20–74 tuổi).
Tại Hoa Kỳ, ước tính 40% người mắc bệnh tiểu đường loại 2 và 86% người mắc bệnh tiểu đường loại 1 có DR.
Dữ liệu từ châu Á (ví dụ: Trung Quốc, Singapore) cũng cho thấy tỷ lệ mắc bệnh cao, khẳng định đây là một vấn đề y tế công cộng toàn cầu.
Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy tỷ lệ mắc bệnh có thể đang giảm ở các nước phát triển, có thể do việc kiểm soát tốt hơn các yếu tố nguy cơ hệ thống.
Tỷ lệ mới mắc
Các nghiên cứu theo dõi dài hạn (như WESDR) cho thấy gần như tất cả bệnh nhân tiểu đường loại 1 (97%) cuối cùng đều phát triển bệnh võng mạc theo thời gian, với 1/3 đến 1/2 trong số họ phát triển thành bệnh đe dọa thị lực.
 |
| Vision-threatening diabetic retinopathy (VDR) được định nghĩa là sự hiện diện của bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh nặng (severe non-proliferative retinopathy), bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh (proliferative diabetic retinopathy), hoặc phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng (clinically significant macular oedema). |
Các yếu tố nguy cơ
Các yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với bệnh võng mạc tiểu đường bao gồm:
Tăng đường huyết: Giảm 1% HbA1c (ví dụ: từ 9% xuống 8%) làm giảm khoảng 40% nguy cơ mắc bệnh võng mạc.
Tăng huyết áp: Giảm 10 mm Hg huyết áp tâm thu làm giảm khoảng 35% nguy cơ tiến triển bệnh.
Thời gian mắc bệnh tiểu đường.
Các yếu tố khác: Chủng tộc (người Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha, Nam Á có nguy cơ cao hơn), yếu tố di truyền, tuổi dậy thì và thai kỳ (đặc biệt ở bệnh tiểu đường loại 1).
Liên kết hệ thống: Sự hiện diện của bệnh võng mạc (ngay cả ở dạng nhẹ nhất) làm tăng gấp đôi hoặc gấp ba nguy cơ đột quỵ, bệnh tim mạch vành và suy tim, độc lập với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác.
Sinh lý bệnh
Tình trạng tăng đường huyết mạn tính và các yếu tố nguy cơ khác (như tăng huyết áp) khởi phát một loạt các thay đổi sinh hóa và sinh lý, cuối cùng dẫn đến tổn thương vi mạch và rối loạn chức năng võng mạc.
Thay đổi sinh hóa
Nhiều cơ chế sinh hóa đã được đề xuất, bao gồm tích lũy sorbitol, stress oxy hóa, kích hoạt protein kinase C (PKC) và viêm.
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF): Đây là yếu tố then chốt. Thiếu oxy (hypoxia) ở võng mạc kích thích các tế bào võng mạc sản xuất VEGF, gây ra tân mạch (tăng sinh mạch máu mới) và tăng tính thấm mao mạch (gây phù hoàng điểm). Nồng độ VEGF nội nhãn có liên quan mạnh mẽ đến mức độ nặng của bệnh.
Viêm: Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tình trạng viêm đóng vai trò nổi bật trong cơ chế bệnh sinh của DR, gây ra tổn thương vi mạch võng mạc.
Tổn thương thần kinh võng mạc: Quan niệm truyền thống cho rằng DR hoàn toàn là tổn thương vi mạch là không đầy đủ. Sự tổn thương thần kinh võng mạc (neurodegeneration) có thể phát triển sớm trong quá trình bệnh, thậm chí trước cả những thay đổi vi mạch có thể quan sát được.
Thay đổi mạch máu võng mạc
Những thay đổi về cấu trúc và chức năng trong mạch máu võng mạc có liên quan chặt chẽ với DR.
Giãn động mạch võng mạc: Có thể là một chỉ số sinh lý sớm của rối loạn chức năng vi mạch. Điều này được cho là làm tăng áp lực mao mạch, dẫn đến vi phình mạch, rò rỉ (phù, xuất tiết cứng) và vỡ (xuất huyết).
Giãn tĩnh mạch võng mạc: Liên quan độc lập đến sự tiến triển của DR và là yếu tố dự đoán nguy cơ bệnh võng mạc tăng sinh.
Tăng đường huyết khởi phát một loạt các sự kiện dẫn đến rối loạn chức năng nội mô mạch máu võng mạc (bảng 1). Thiếu máu cục bộ võng mạc và tăng tính thấm thành mạch, trầm trọng hơn do tăng huyết áp, là hai con đường chung quan trọng làm nền tảng cho sự phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường đe dọa thị lực. AGE=sản phẩm glycation hóa bền vững. PKC=protein kinase C. RAS=hệ thống renin-angiotensin. CA=carbonic anhydrase. VEGF=yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. GH-IGF=yếu tố tăng trưởng–yếu tố tăng trưởng giống insulin. PDR=bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh. VH=xuất huyết dịch kính. RD=bong võng mạc
Đánh giá lâm sàng
Đặc điểm và phân loại
Về mặt lâm sàng, DR được định nghĩa là sự hiện diện của các dấu hiệu vi mạch võng mạc điển hình ở người bệnh tiểu đường. Mất thị lực phát triển từ các di chứng của bệnh lý hoàng điểm (phù và thiếu máu cục bộ) và tân mạch (xuất huyết dịch kính và bong võng mạc).
Bệnh võng mạc không tăng sinh (NPDR): Có các dấu hiệu như vi phình mạch, xuất huyết, xuất tiết cứng (cặn lipid), và đốm bông (cotton-wool spots). Mức độ được phân loại là nhẹ, trung bình, hoặc nặng.
Các dấu hiệu chính (dấu hiệu chủ yếu/điển hình) là vi phình mạch võng mạc, xuất huyết (chảy máu), và xuất tiết cứng (A và B); cùng với bất thường vi mạch trong võng mạc (C, mũi tên); sự tạo hạt/chuỗi tĩnh mạch (D, mũi tên); và sự hình thành các quai tĩnh mạch (E, mũi tên). Bệnh võng mạc tăng sinh (PDR): Giai đoạn nghiêm trọng hơn, đặc trưng bởi sự xuất hiện của tân mạch (mạch máu mới, bất thường). Những mạch này rất mỏng manh và có thể dẫn đến xuất huyết dịch kính hoặc bong võng mạc do lực kéo, gây mất thị lực đột ngột.
Tân mạch (Neovascularisation), một dấu hiệu tiêu biểu của bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh (proliferative diabetic retinopathy) (A, các mũi tên), có thể được xác định trên chụp mạch huỳnh quang võng mạc (fluorescein retinal angiogram) (B, các mũi tên); sự thoái lui của bệnh võng mạc với phương pháp quang đông toàn võng mạc (panretinal photocoagulation) (C); sự tiến triển của bệnh võng mạc thành bệnh tăng sinh xơ (fibroproliferative disease) nếu không được điều trị (D).Phù hoàng điểm tiểu đường (DME): Sự dày lên của võng mạc ở vùng hoàng điểm trung tâm. DME được đánh giá riêng biệt và có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn nào của DR.
Chẩn đoán lâm sàng phù hoàng điểm do đái tháo đường dựa trên việc khám bằng phương pháp soi nổi (ảnh A, mũi tên) có thể được bổ sung bằng chụp cắt lớp quang học (OCT). Bản đồ địa hình ba chiều của hoàng điểm từ ảnh OCT cho phép quan sát sự phù hoàng điểm liên quan đến màng ngăn trong (ILM) hoặc biểu mô sắc tố võng mạc (RPE; ảnh B). Hình ảnh địa hình tổng thể (ảnh C), cùng với các hình ảnh cắt ngang theo chiều ngang (ảnh trên, D) và chiều dọc (ảnh dưới, D) của hoàng điểm từ ảnh OCT, cho phép đánh giá định lượng và định tính tình trạng phù hoàng điểm
Xét nghiệm và Chẩn đoán hình ảnh
Chụp ảnh võng mạc: Một phương pháp sàng lọc hiệu quả.
Chụp mạch huỳnh quang (Fluorescein angiography): Giúp đánh giá tính thấm mao mạch, phát hiện các vùng thiếu máu cục bộ (không tưới máu) và xác định tân mạch (rò rỉ thuốc cản quang).
Chụp cắt lớp quang học (OCT): Đã nổi lên như một phương thức hữu ích. OCT cung cấp hình ảnh 3D, có độ phân giải cao của võng mạc, cho phép đo lường chính xác và có thể lặp lại độ dày võng mạc, rất quan trọng để theo dõi tiến triển và đáp ứng điều trị của phù hoàng điểm.
Sàng lọc
Khám mắt giãn đồng tử thường xuyên là rất quan trọng để phát hiện và theo dõi DR đe dọa thị lực khi chưa có triệu chứng.
Tiểu đường loại 2: Sàng lọc nên được thực hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán và sau đó hàng năm hoặc mỗi hai năm (nếu không có bệnh võng mạc).
Tiểu đường loại 1: Khám ban đầu có thể trì hoãn đến 5 năm sau khi chẩn đoán (hoặc bắt đầu ở tuổi dậy thì).
Những bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ: mắc bệnh lâu năm, kiểm soát đường huyết hoặc huyết áp kém) cần được khám ít nhất mỗi năm một lần.
Điều trị toàn thân
Các hướng dẫn hiện hành nhấn mạnh việc kiểm soát chặt chẽ đường huyết và huyết áp cùng với điều trị laser kịp thời khi cần thiết.
Kiểm soát đường huyết
Các thử nghiệm lâm sàng mang tính bước ngoặt (như DCCT và UKPDS) đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng kiểm soát đường huyết chặt chẽ (mục tiêu HbA1c ~7%) làm giảm đáng kể nguy cơ phát triển và tiến triển của DR. Hiệu quả này dường như kéo dài (được gọi là "trí nhớ chuyển hóa"). Tuy nhiên, việc kiểm soát quá tích cực (HbA1c < 6,5%) có thể không mang lại lợi ích đáng kể thêm cho võng mạc và thậm chí có thể liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong trong một số thử nghiệm.
Kiểm soát huyết áp
Tăng huyết áp làm nặng thêm bệnh võng mạc tiểu đường. Các nghiên cứu (như UKPDS) cho thấy kiểm soát huyết áp chặt chẽ làm giảm nguy cơ tiến triển của bệnh võng mạc khoảng 1/3 và giảm nguy cơ mất thị lực xuống một nửa.
Các loại thuốc nhắm vào hệ renin-angiotensin (như lisinopril, candesartan, enalapril) có thể mang lại lợi ích bảo vệ võng mạc vượt ra ngoài tác dụng hạ huyết áp đơn thuần.
Điều trị hạ lipid
Rối loạn lipid máu có thể đóng một vai trò trong cơ chế bệnh sinh. Thử nghiệm FIELD cho thấy fenofibrate (một chất điều chỉnh lipid) làm giảm 31% nhu cầu điều trị laser cho bệnh võng mạc đe dọa thị lực ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. Đáng chú ý, tác dụng này dường như không hoàn toàn do thay đổi hồ sơ lipid, cho thấy các cơ chế bảo vệ khác.
Can thiệp đa yếu tố
Nghiên cứu Steno-2 đã chứng minh sức mạnh của phương pháp tiếp cận đa yếu tố. Sau 8 năm can thiệp tăng cường, nhắm mục tiêu kiểm soát đồng thời nhiều yếu tố nguy cơ (đường huyết, huyết áp, lipid), nguy cơ mắc bệnh võng mạc đã giảm 58%.
Điều trị tại mắt
Quang đông Laser (Laser Photocoagulation)
Laser vẫn là phương pháp điều trị chính cho bệnh võng mạc đe dọa thị lực trong nhiều thập kỷ. Mặc dù có hiệu quả, nó về cơ bản là một liệu pháp phá hủy và có các tác dụng phụ không thể tránh khỏi.
Quang đông toàn võng mạc (Panretinal Photocoagulation - PRP): Đây là điều trị tiêu chuẩn cho bệnh võng mạc tăng sinh (PDR). PRP làm giảm nguy cơ mất thị lực nghiêm trọng tới 50% (theo nghiên cứu DRS). Mục tiêu là phá hủy các vùng võng mạc thiếu oxy để giảm sản xuất VEGF. Tác dụng phụ thường gặp bao gồm giảm thị lực ngoại vi và giảm khả năng nhìn ban đêm.
Laser hoàng điểm (Focal or Grid): Dành cho phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng (CSME). Nghiên cứu ETDRS cho thấy laser hoàng điểm làm giảm nguy cơ mất thị lực trung bình xuống một nửa.
Can thiệp phẫu thuật (Vitrectomy)
Phẫu thuật cắt dịch kính là phương pháp điều trị chính cho hai biến chứng gây mù lòa của bệnh võng mạc tiến triển: xuất huyết dịch kính kéo dài và bong võng mạc do lực kéo. Phẫu thuật này cũng đã được đề xuất cho các trường hợp phù hoàng điểm tiểu đường kháng trị với laser, đặc biệt nếu có bằng chứng về lực kéo dịch kính-hoàng điểm.
Các phương pháp điều trị mới nổi tại mắt
Thuốc kháng VEGF (Anti-VEGF):
Các chất này (ví dụ: ranibizumab, bevacizumab) nhắm mục tiêu trực tiếp vào VEGF, một yếu tố trung gian chính gây tân mạch và rò rỉ mạch máu.
Chúng được tiêm trực tiếp vào dịch kính (tiêm nội nhãn).
Các thử nghiệm lâm sàng lớn (ví dụ, do DRCR.net thực hiện) đã cho thấy ranibizumab kết hợp với laser giúp cải thiện thị lực nhiều hơn đáng kể so với chỉ dùng laser cho bệnh nhân phù hoàng điểm.
Lưu ý về an toàn: Mặc dù hiệu quả tại chỗ, vẫn có những lo ngại về sự an toàn lâu dài và các nguy cơ toàn thân tiềm ẩn (như đột quỵ, biến cố mạch máu) do ức chế VEGF hệ thống, đặc biệt là ở những bệnh nhân tiểu đường đã có bệnh lý mạch máu từ trước.
Corticosteroid:
Tiêm nội nhãn corticosteroid (như triamcinolone) cũng được sử dụng rộng rãi để điều trị phù hoàng điểm do tác dụng chống viêm mạnh.
Một thử nghiệm của DRCR.net cho thấy laser có thị lực tốt hơn đáng kể so với triamcinolone sau 2 năm.
Corticosteroid thường liên quan đến các tác dụng phụ đáng kể tại mắt, bao gồm tăng nhãn áp và tiến triển đục thủy tinh thể nhanh hơn.
Định hướng tương lai
Mặc dù đã kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ toàn thân, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn sẽ tiến triển đến bệnh võng mạc đe dọa thị lực. Các phương pháp điều trị hiện tại (chủ yếu là laser) có tính phá hủy và không phải lúc nào cũng phục hồi được thị lực đã mất.
Do đó, nhu cầu về các phương pháp điều trị mới, không phá hủy là rất cấp thiết.
Nghiên cứu tiếp tục mở rộng hiểu biết về sinh lý bệnh, với các mục tiêu điều trị mới đầy hứa hẹn như erythropoietin và carbonic anhydrase.
Những tiến bộ nhanh chóng trong y học tái tạo mang lại hy vọng cho việc ứng dụng liệu pháp tế bào gốc để sửa chữa võng mạc trong bệnh võng mạc tiểu đường.
Cuối cùng, mục tiêu là phát triển các liệu pháp tại chỗ (thuốc nhỏ mắt) hiệu quả có thể cách mạng hóa việc chăm sóc bệnh võng mạc tiểu đường.